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让癌细胞心甘情愿服毒的秘诀竟然是……脂肪细胞?

时间:2019-11-25 13:32:25| 查看: 1656|

肿瘤周围的脂肪组织功能变得极其不稳定。它们将不断为癌细胞提供能量,促进肿瘤血管生成,从而成为癌细胞的“能量基础”。但是科学家们也喜欢这个特性,在肿瘤周围的脂肪细胞中添加药物,所以癌细胞在吸收能量的过程中会吞下很多药物。

癌细胞有很强的生长能力,主要是因为基因突变给了它们更活跃的细胞周期,使癌细胞保持端粒长度,即使继续分裂也不会死亡。然而,为了支持其快速生长,癌细胞也将从周围的微环境中获得大量的能量和营养,这也是肿瘤块中的血管特别发达的原因。

因此,一个流行的抗癌想法是改变肿瘤微环境,并分离肿瘤的外部细胞供应。考虑到肿瘤的上述生长状态,科学家首先想到的大多数细胞是能够接触微环境的细胞,如成纤维细胞(释放成纤维细胞生长因子)、血管内皮细胞(促进血管生成)和炎性细胞(与肿瘤炎症相关)。然而,脂肪组织,通常聚集在肿瘤周围,却很少受到关注。

癌细胞的“能量基础”

尽管科学家认为大多数肿瘤区域会受到慢性炎症的影响,这将促进肿瘤血管生成并增加肿瘤体积。然而,已经有证据表明炎症的根本原因可能不是炎症细胞,而是脂肪细胞。早在2013年,关于脂肪细胞的文章就指出,肿瘤相关脂肪组织(肿瘤相关脂肪细胞)的功能障碍会导致炎症。在肿瘤模型中,与肿瘤相关的脂肪组织细胞的细胞膜越来越薄,越来越弱,能够显著表达炎症前体因子。

此外,这些脂肪组织释放大量激素和生长因子来帮助肿瘤血管生成。最重要的是,它们调节脂肪储存的能力明显受到影响,这意味着它们不能再正常储存脂肪。最终,它们渗透的脂肪成为肿瘤持续的能量来源。肿瘤相关脂肪组织似乎是肿瘤的后备基地,不仅有丰富的资源储备,而且有助于建设运输资源的“铁路”。

随着科学界越来越关注肿瘤脂肪组织,脂肪细胞在肿瘤中的负面作用也逐渐显现出来。例如,2018年,一项发表在前列腺上的研究发现,脂肪细胞可以分泌il-6和瘦素来诱导癌细胞表达pd-l1,当PD-L1与免疫细胞表面的pd-1结合时,会向免疫细胞发送程序性死亡信号,从而避免对免疫系统的追求。

此外,美国sbp医学发现研究所的豪尔赫·莫斯卡特(jorge moscat)发现,肿瘤周围的脂肪细胞普遍缺乏p62蛋白,从而导致脂肪细胞代谢紊乱,因此更多的营养物质会流向肿瘤区域,加速癌细胞的生长。

转化脂肪细胞

由于脂肪组织起着如此多的作用,癌细胞渴望从周围的脂肪细胞中获取营养,它们能被转化脂肪细胞准确地攻击吗?

最近发表的一项关于物质的研究回答了这个问题。研究人员在修饰的脂肪细胞中添加抗癌药物,这相当于在癌细胞的午餐中添加毒药,癌细胞会自愿服用。

由于活性氧自由基(ros)在肿瘤微环境中含量丰富,研究人员已经为转化脂肪细胞对ros做出反应创造了条件。当它们与大量活性氧接触时,它们会释放多柔比星,一种治疗恶性肿瘤的化疗药物。

体外实验中,当脂肪细胞与不同的癌细胞混合时,正常脂肪细胞仍然表现出支持癌细胞生长的特征,例如释放血管内皮生长因子(vegf)和抵抗素以促进癌细胞生长。

随后,该研究首先测试了修饰系统的功能,该系统将抗癌胃酸转移到脂肪细胞中。当这些修饰的脂肪细胞与癌细胞混合时,癌细胞的生长明显受到抑制。例如,小鼠黑色素瘤细胞和髓样乳腺癌细胞的生长速度明显低于正常脂肪细胞混合组。此外,实验组小鼠黑色素瘤细胞pd-l1的表达也受到抑制。

在黑色素瘤小鼠模型中,研究人员将修饰的脂肪细胞直接注射到肿瘤部位。与对照组相比,治疗组小鼠肿瘤生长明显受到抑制,且无药物毒性。此外,pd-l1在小鼠肿瘤中也下调,免疫细胞中cd4和cd8阳性细胞数量显著增加。

在确认修饰的脂肪组织可以发挥作用后,阿霉素被脂质包裹并递送到脂肪细胞中,并且重复上述实验。癌细胞也能通过脂质代谢途径快速吸收药物,并能在72小时内完全释放所有阿霉素。药物吸收的肿瘤体积迅速减少,pd-l1的表达也降低。与对照组相比,注射修饰脂肪细胞的小鼠在去除癌细胞后显著降低了癌症复发率。

这意味着修饰的脂肪细胞对实体瘤非常有效。研究人员表示,这种药物就像一个巨大的“特洛伊木马”,癌细胞会将自己的药物带入体内。

转化细胞治疗疾病

当然,这不是科学家第一次尝试转化脂肪来治疗癌症。今年6月发表在《美国化学协会杂志》上的一项研究构建了一种长链脂肪酸,它经过修饰后有两个药物结合位点。这些药物的脂肪酸可以隐藏在血清白蛋白中。当药物通过肿瘤时,癌细胞无法分辨出经过修饰的营养分子,但仍能将其作为能量吸收到细胞中。因为癌细胞需要更多的能量,所以它们从药物中吸收的脂肪酸比正常细胞多得多。

除了更精确和有效之外,这些改性脂肪成分或脂肪细胞最吸引科学家,因为它们的细胞毒性最小。常规小分子药物对所有细胞的吸收能力几乎没有差异。然而,像肿瘤相关的脂肪组织一样,几乎所有的能量只有一个供给途径,即癌细胞。因此,这些化疗药物不会影响正常细胞。

利用人体不同区域的细胞特性构建人工细胞或转化自身细胞用于疾病的靶向治疗已成为科学家越来越普遍的方法。今年4月发表在《化学研究报告》上的这项研究同时显示了几种被修饰的细胞。例如,通过模拟胰岛B细胞的工作机制,科学家已经构建了一种含有胰岛素的人造细胞,它可以对血糖浓度做出反应并释放胰岛素。或者表面具有pd-1但含有纳米药物的细胞将在癌细胞pd-l1和PD-L1的匹配过程中释放药物。此外,造血干细胞与血小板结合pd-1,可以防止白血病释放到血液中后复发。

在未来,更多改良的细胞系统将会一个接一个地诞生,我们可以通过欺骗来持续杀死癌细胞。当然,前提是癌细胞尚未进化出识别这些聪明人的方法。

作者:杨新洲

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